破解“最毒乳腺癌”耐药困境 老药新用，“中国方案”来了
本(ben)报记者 唐闻(wen)佳
破解(jie)三阴(yin)性乳腺(xian)癌患者(zhe)免(mian)疫治疗耐药的“中国方案”来(lai)了！北京(jing)时(shi)间今天凌晨，复旦大学附属肿瘤医(yi)院乳腺(xian)肿瘤中心(xin)主(zhu)任邵志敏教授、复(fu)旦大学(xue)附(fu)属肿(zhong)瘤医院(yuan)副院长(chang)江一(yi)舟教授领衔团队，联合复旦大学脑科(ke)学转化研究院倪金飞教(jiao)授团队，在(zai)《细(xi)胞》在(zai)线(xian)发(fa)表研究论文，首次揭示肿瘤中的感觉神(shen)经是导致部分三阴性乳腺(xian)癌(ai)患者免疫治疗(liao)在短(duan)期内耐药(yao)的(de)“元凶”，并发现了(le)用于治(zhi)疗偏头(tou)痛(tong)的药可用(yong)于增敏(min)免疫治(zhi)疗???。
三阴性乳腺癌约占所有乳腺(xian)癌的15%至(zhi)20%，因(yin)恶性程(cheng)度高、生存(cun)率低、5年内极易复(fu)发转移(yi)的特点，被称为“最毒乳(ru)腺癌”???。近年来，PD-1/PD-L1抑制(zhi)剂等免疫治疗给治(zhi)疗提供了(le)选择，但仍存在疗效不佳、短期(qi)内出现耐药(yao)的情况???。
“既(ji)往研究免疫(yi)治(zhi)疗耐药(yao)机(ji)制，视(shi)角多局(ju)限于肿瘤细胞本身(shen)或免疫细(xi)胞功能层面，就(jiu)像只(zhi)聚焦了战场内的敌我双(shuang)方，忽略了(le)影(ying)响(xiang)战局的环境因素???。”邵志敏形(xing)象(xiang)地阐释(shi)，随着深入研(yan)究，团队开始(shi)关注侵犯肿瘤(liu)组(zu)织的周围神经系统???。基于(yu)360份(fen)三阴性乳腺癌临(lin)床样本(ben)，通(tong)过大样本数据分析证实，病理切片中“周围(wei)神经侵犯(fan)”的现象，正是预判患(huan)者(zhe)预后不佳、免(mian)疫治(zhi)疗效果差的(de)重要“信号标识”???。
“我们(men)发现，三(san)阴性乳腺(xian)癌患者的肿瘤(liu)内部主导(dao)神(shen)经(jing)为传(chuan)导触觉、痛(tong)觉(jue)的感觉神经，这类感觉神经丰富(fu)的肿瘤会呈(cheng)现出‘免疫排(pai)斥’状态???。”邵志敏说，这些感觉神经致(zhi)使免疫细胞难以(yi)穿透(tou)肿瘤内部(bu)的(de)核心区域，最终导(dao)致部分患者免疫治疗效果不理(li)想???。
该团队发现，当(dang)感觉神经处(chu)于(yu)活(huo)跃状态时，肿瘤内部会逐渐形成一层致密的基质屏障阻挡(dang)免疫细(xi)胞进入???。江一舟解释：“肿瘤细(xi)胞会主(zhu)动释放信(xin)号激活感觉神经，而被激活的感(gan)觉神经(jing)则像战场‘指(zhi)挥官’，反(fan)过来(lai)调动(dong)肿瘤周围的成纤维(wei)细胞，促使其(qi)大量产生胶原等物(wu)质，这(zhe)些(xie)成分大(da)量堆积后，便会形成一道让免(mian)疫治(zhi)疗(liao)失效的(de)隔(ge)离(li)屏障???。”
“此次研究(jiu)首次证实了感(gan)觉(jue)神经是‘最毒乳腺癌’免疫耐药的(de)‘关(guan)键调(diao)控(kong)者’???。这一(yi)发(fa)现(xian)颠覆了传(chuan)统认知——免疫治疗的失效，并(bing)非药物本身战斗力不足，更(geng)核心的原因在于肿瘤巧妙(miao)地借助感觉神(shen)经构(gou)建(jian)起(qi)‘隔离屏障(zhang)’，直(zhi)接阻隔了免疫治疗(liao)的积极作(zuo)用???。”邵志敏强调(diao)，这项创新(xin)性研究跳出了传统(tong)框架，成功找到(dao)长期被忽(hu)视、但极具(ju)潜力(li)的神经系统调控靶点???。研究团队进一步探索发现(xian)，在多种动物模型中，通过药(yao)物抑(yi)制感觉神经信号，不仅直接(jie)延缓肿瘤进(jin)展(zhan)，还在与免疫治疗(liao)联合(he)使(shi)用时(shi)，能(neng)增敏免疫(yi)治(zhi)疗，实现(xian)“1+1>2”的治疗效果(guo)???。
研究(jiu)中采用的关键神经信号抑制剂瑞(rui)美(mei)吉泮(pan)(CGRP受体拮抗剂)，是一(yi)款在国(guo)内外广(guang)泛用于偏(pian)头(tou)痛治疗的(de)药(yao)物(wu)，具备成熟(shu)的临床(chuang)安全性数据???。“‘老药新用’的(de)创新模式，相当于让现成的‘临(lin)床武器(qi)’在抗癌领域发挥(hui)新效能，同时也有望缩短临(lin)床(chuang)转化周期，让科(ke)研成(cheng)果快速落地，造福患者???。”江一舟表(biao)示???。
邵(shao)志敏说(shuo)，本次(ci)研究的核心价值更在于开创性引入癌症神经科学的(de)研究(jiu)维(wei)度???。这一创新成果提示，未来抗癌治疗要打破单一视角，将(jiang)神经、肿瘤、免(mian)疫纳入整体考(kao)量，为乳腺癌精准治疗开辟新方向???。【编辑:刘(liu)阳禾(he)】