让癌细胞“过敏” 浙大团队巧用“肥大细胞”治肿瘤

杭州(zhou)12月(yue)10日电(曹(cao)丹 查蒙)花粉(fen)引发的喷(pen)嚏(ti)连连(lian)，海鲜导致(zhi)的(de)皮肤(fu)红(hong)肿，这些日(ri)常过敏反应的背后，隐(yin)藏着人体免疫系统快速响应(ying)的机制(zhi)????。

浙江大学科(ke)研团队(dui)从中获得灵(ling)感，创新提出(chu)通过诱发“肿瘤过敏反应”，将免疫系统(tong)的过(guo)度反应转化为精准(zhun)攻击癌细胞(bao)的新方(fang)法????。12月(yue)10日，这(zhe)项研究成(cheng)果以《Sensitized mast cells for targeted drug delivery and augmented cancer immunotherapy》为(wei)题，发表于国际期刊(kan)《细胞》上????。

肥大细胞是人体免疫系(xi)统中反应迅捷(jie)的“哨兵”，其表(biao)面(mian)密(mi)布着能结合免疫球蛋白E(IgE)的高亲和受体，细胞内(nei)部则储存着众多囊泡状“弹药库”——这些颗粒中满(man)载可(ke)触(chu)发过敏反应(ying)的炎症因子????。

近年来，科学家们持续(xu)关注(zhu)肥大细胞“过(guo)度防卫”现(xian)象背后的深(shen)层机制????。

“肥大细(xi)胞的免(mian)疫过激反应，与肿瘤组织(zhi)的(de)免疫抑制，在机(ji)制上存(cun)在潜(qian)在关联????。”浙江大学(xue)药学院(yuan)院长、先进药物递(di)释系统全国重(zhong)点实(shi)验(yan)室主任顾臻说，这(zhe)启发团队(dui)思考，能否(fou)在“免疫过激(ji)”与“免疫(yi)不足(zu)”之间搭(da)建桥(qiao)梁，通过诱导肿瘤(liu)产生过(guo)敏反(fan)应，破解(jie)肿瘤免疫(yi)抑制的难题????。

“我们尝试(shi)将肿瘤本身作为激活肥大细(xi)胞(bao)的特异性(xing)过敏源，以此引导免疫(yi)系统(tong)发起(qi)靶(ba)向攻(gong)击(ji)????。”浙江大学(xue)药(yao)学院教授俞计成介(jie)绍，团队(dui)通过将可精(jing)准(zhun)识别肿瘤抗原的(de)IgE抗体，结(jie)合到肥大细胞表面，让其具备靶向识(shi)别肿瘤的能力，化身成为抗肿瘤免疫的“引爆器”????。

具体(ti)来看，致(zhi)敏(min)后的肥(fei)大(da)细胞进入血液循环(huan)后(hou)，一旦遭(zao)遇(yu)肿瘤(liu)细胞(bao)便(bian)会被迅速(su)激活(huo)，释(shi)放出(chu)内部储存的(de)炎症因子等物质????。这(zhe)些物质(zhi)能够招募免(mian)疫(yi)细(xi)胞进入(ru)肿瘤微环境，将免疫反应微弱的“冷(leng)肿(zhong)瘤(liu)”转化为免(mian)疫(yi)反应(ying)活跃(yue)的“热肿瘤”，从(cong)而有效促进抗肿瘤免疫反(fan)应的发生????。

“将肥大(da)细胞这一特殊的致敏细(xi)胞打造(zao)成靶向药物，兼(jian)具精(jing)准聚集和快速激活的优势(shi)????。”顾臻介绍，通过在体外用肿瘤(liu)抗原(yuan)特(te)异性IgE致敏肥大细胞，并在(zai)其内部载上抗肿(zhong)瘤的药物(wu)，得以(yi)在(zai)肿瘤局部诱导过敏(min)反应并有效释放药(yao)物，为细胞治(zhi)疗技术(shu)新增一位制备方(fang)便(bian)的新成员????。

研究团队紧接(jie)着将抗肿瘤的溶瘤病(bing)毒(du)装载进肥大(da)细(xi)胞内(nei)部，以克(ke)服(fu)其静脉给药时易被(bei)抗体中和、靶向性差(cha)的临床难题????。肥大细胞作为天然(ran)载(zai)体(ti)，能保护病毒穿越体内复杂环境，在(zai)抵达肿瘤并(bing)识别抗原后迅(xun)速释(shi)放病毒，同(tong)时调动全(quan)身(shen)免疫系统发起(qi)攻(gong)击????。

“这实现了(le)‘病毒治(zhi)疗+免疫治疗(liao)’的协同增效????。”俞计成(cheng)表示，实验(yan)结果显示，在黑色素瘤、乳腺癌及肺转移瘤等小鼠模型中，该策略均(jun)显示出显著的(de)肿(zhong)瘤抑制效果，并大(da)幅提升了(le)肿(zhong)瘤内免疫T细(xi)胞的浸润与活(huo)化水平????。

为验证临床转(zhuan)化潜力(li)，团队在患者来源的HER2阳性肿瘤模型中(zhong)进行了测试????。结(jie)果(guo)显示，治疗(liao)后肿瘤显(xian)著缩小(xiao)，T细胞浸润增加，且未观察到异常转移或(huo)血管生成信号????。该(gai)策(ce)略(lue)可根据不同患者的肿(zhong)瘤特异(yi)性抗(kang)原匹配相应IgE，为实现个体化(hua)精准治疗(liao)提供(gong)了新路径????。

此(ci)外，该(gai)递送平台(tai)具备扩展(zhan)潜力，除(chu)溶(rong)瘤病毒外，还可搭载小分(fen)子、抗体、核酸等多种药物(wu)，为(wei)构建新(xin)一代(dai)多(duo)模态细胞治疗(liao)系统开辟了方向(xiang)????。

“下(xia)一步，团队将推进患者特异IgE筛选(xuan)流程、工(gong)艺放大优化，以及与现有免疫疗法的联合策略(lue)等，并(bing)着(zhe)手(shou)开展临床转化工作，力争早(zao)日造福患者????。”顾臻说????。(完)